Urso zangado »Remdesivir 7

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O estudo NIAID de Remdesivir foi encerrado cedo, porque eles concluíram que não era ético tratar pessoas com placebo, considerando o que consideram uma prova de que o Remdesivir é eficaz. Esta é uma grande notícia (estou surpreso que o Dow Jones tenha subido apenas 2%, não que eu me importe com o Dow Jones).

Este é um grande ensaio clínico randomizado, duplo-cego. O nulo de ineficácia foi rejeitado usando a principal medida de resultado. Esse é o tipo de resultado que leva o FDA a aprovar medicamentos.

Os dados mostram que o remdesivir tem um efeito claro, significativo e positivo na redução do tempo de recuperação ”, disse o diretor do instituto, Dr. Anthony Fauci. Os resultados do estudo preliminar mostram que o remdesivir melhorou o tempo de recuperação de pacientes com coronavírus de 15 para 11 dias.

Também foram anunciados resultados preliminares do estudo de 5 dias contra 10 dias em Gileade. Este é um estudo estranho, pois não havia grupo controle. O resultado é que o nulo de que 5 dias de tratamento são tão bons quanto 10 dias de tratamento não foi rejeitado. Esta é uma informação muito útil, pois é provável que o Remdesivir exija muito excesso de demanda em breve. Muitos se perguntaram por que fazer um estudo sem um grupo de controle. Acho que o objetivo era levar o Remdesivir ao maior número possível de pessoas o mais rápido possível. O estudo tem 6.000 participantes. Além dos estudos controlados, do programa de acesso expandido e das pessoas que obtiveram uso compassivo.

O resultado científico não é crítico. Se o Remdesivir não funcionar, os 5 dias são tão bons quanto 10 dias e ninguém se importa com 0 dias também são tão bons quanto 0 custo e com 0 efeitos colaterais. No entanto, os gerentes da Gilead acreditavam (com isso parece uma boa razão) que o custo do teste é enorme e negativo. Certamente as pessoas imploram para participar. Penso que, em casos extremos, pode ser uma boa ideia usar medicamentos com base em evidências preliminares (mesmo in vitro) enquanto aguarda os resultados do estudo controlado de fase III. O julgamento de 5 dias x 10 dias da Gildead é um exemplo disso, e aplaudo a abordagem inteligente deles para lidar com os regulamentos.

Além disso, por último e menos importante, o decepcionante estudo chinês foi publicado no The Lancet. Este é o estudo que causou consternação generalizada e manchetes, incluindo “O remdesivir falha”. Dados os resultados do estudo NIAID, parece que algumas pessoas entenderam mal a breve nota publicada acidentalmente pela OMS. Mais pessoas afirmaram corretamente que a pergunta ainda estava aberta. No entanto, acho que o mal-entendido da nota (talvez também pela pessoa que a escreveu) é um bom exemplo do que acontece quando as pessoas tentam usar estatísticas matemáticas, mas não entendem a estrutura de Neyman Pearson, ou seja, não sabem o que é nulo. hipótese significa ou que falha em rejeitar uma hipótese nula implica. Este é um erro elementar muito comum (na verdade, mais universal que comum).

Não vou fornecer links, mas muitos artigos e especialmente muitas manchetes continham a alegação completamente incorreta de que o estudo mostrou que o Remdesivir não teve um desempenho melhor do que um placebo. Isso é simples e obviamente falso (isso é óbvio sem olhar para os dados apenas com base no entendimento de quais dados podem ou não implicar). As afirmações corretas são de que o estudo chinês falhou em mostrar que o Remdesivir teve um desempenho melhor que um placebo ou (equivalente) que o Remdesivir falhou em ter um desempenho estatisticamente significativamente melhor que um placebo.
Remover as palavras “estatisticamente significativamente” torna uma afirmação verdadeira absolutamente falsa. Não é aceitável, mesmo em um título.

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De fato, no estudo, em média, os pacientes tratados com Remdesivir se recuperaram mais rapidamente do que os pacientes tratados com placebo, no entanto, a diferença não foi grande o suficiente para rejeitar o nulo de nenhum benefício no nível de 5%. a proporção não era enorme com uma proporção de riscos de melhoria de 1,2. Notavelmente, a proporção de 1,31 no estudo NIAID também não é enorme. A diferença entre o sucesso e a falha do título é quase inteiramente devida ao tamanho da amostra. É uma falha em entender o que significa testar uma hipótese nula contra e uma hipótese alternativa. A afirmação de que o estudo chinês estava com pouca potência nem sequer começa a abordar uma demonstração de um entendimento das estatísticas matemáticas elementares. Vou tentar explicar depois do salto.

Um resultado ainda mais alarmante do estudo chinês foi que o Remdesivir não teve um efeito estatisticamente maior na carga viral. A falha em ajudar os pacientes estatisticamente significativamente mais pode ocorrer, mesmo que o Remdesivir bloqueie a replicação viral em pessoas, como ocorre in vitro. A explicação é que, no final da doença, o problema geralmente fatal se deve à resposta imune dos pacientes e não ao vírus diretamente. A tempestade de citocinas pode matar na ausência de um vírus.

No entanto, uma falha na redução da carga viral seria uma notícia terrível. Claro que o estudo não mostrou isso. Mostrou que a redução não foi estatisticamente significativa, não foi zero. Agora, existem duas maneiras de comparar tratamentos: a carga viral após dias de tratamento ou a redução da carga viral a partir do início do tratamento. Em princípio e com amostras grandes o suficiente, isso faz pouca diferença. Os dois tratamentos são randomizados e a carga viral média no início do julgamento vai para o mesmo número pela lei de grandes números, o que é verdadeiro assintoticamente (lembre-se do meu slogan pessoal “assintoticamente todos estaremos mortos ”). Não se aplica neste caso.

A carga viral respiratória mais baixa média (a partir de agora apenas a carga viral) no início do estudo não foi semelhante entre os tratados com Remdesivir e os tratados com placebo. Foi aproximadamente 10 vezes maior para aqueles tratados com Remdesivir. Observe os recuperados mais rapidamente, apesar de ter uma carga viral inicial em média 10 vezes maior.

Nesse caso, parece razoável observar a carga viral de cada paciente após n dias de tratamento dividido por sua carga viral após 0 dias de tratamento. O FDA não permitirá fazer o que parece razoável depois de analisar os dados (nem deveriam). Para evitar a escolha da cereja, o teste deve ser descrito * antes * dos dados serem coletados. Eu acho que, assumindo razoavelmente que as distribuições de cargas iniciais seriam semelhantes para os dois grupos, os pesquisadores disseram que pareceriam uma carga viral no dia e não nessa proporção, então o placebo começou com (em média) um grande avanço.

Urso zangado »Remdesivir 7 1 O Remdesivir também o alcançou. Após 2 dias de tratamento, a carga viral média foi menor nos pacientes tratados com remdesivir. A proporção mudou (aproximadamente os olhos) 100 vezes. Estes são os dados brutos que foram relatados quando o Remdesivir falha na redução da carga viral.

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Os autores testaram se essa (diferença aparentemente enorme, mas eu sou o escolhido após 2 dias) foi estatisticamente significativa e obteve um nível de p de 0,0672. Isso significa que, mesmo que fosse permitido dividir por níveis iniciais, eles não teriam rejeitado o nulo de nenhum benefício no nível de 5%. Teria sido relatado como “o remdesivir não afetou a carga viral”. Isso seria loucura.

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Eu acho que a questão específica da divisão por carga inicial ou não é menos importante do que o ponto em que um nível p de 0,0672 não é o mesmo que um nível p de 0,5, mas é tratado da mesma forma.

5% não é um conceito científico. Chamar 5% de significância estatística é uma escolha arbitrária devido ao fato de que o (menor) intervalo de 95% de uma distribuição normal é de cerca de 4 desvios padrão. A idéia de que a ciência exige que se examine apenas se um número é maior ou menor que 0,05 é louca e extremamente influente.

A breve descrição correta dos resultados do estudo chinês é que, no estudo, os pacientes que tomaram Remdesivir se saíram melhor que os que receberam placebo, mas a diferença não foi significativa no nível de 5%. A direção apontada pelos resultados depende da estimativa do ponto. Técnicos como valores de p também são importantes, assim como técnicos como a função de potência. Porém, considerando os valores de p, o principal resultado e a potência de um tecnicismo é um erro. Isso levou as pessoas a concluir que uma proporção de 100 após 2 dias de tratamento mostrou-se constante em 1.

Devo salientar que tudo o que estou escrevendo sobre o teste de hipóteses é estatística elementar que os estatísticos tentam repetidamente explicar de novo.

Após o salto, pergunto-me por que e digite mais sobre estatísticas.

Então, por que as pessoas fazem isso?

1) as pessoas aprenderam demais o fato de tirarem conclusões muito firmes a partir de pequenas quantidades de dados. Eu li muito sobre ciência rigorosa, não chegando a uma conclusão baseada em evidências anedóticas, não permitindo que nada, a não ser os resultados de ensaios controlados (após revisão por pares e críticas), influencie a prática da medicina etc. etc etc. Depois de ter visto o mesmo erro novamente e de novo e de novo, é natural que as pessoas decidam que não se pode ser muito cauteloso. Além disso, como é relevante neste caso, é possível ser cauteloso. Melhor prevenir do que remediar faz sentido se alguém puder escolher a segurança, mas a discussão foi sobre o tratamento da Covid 19.

2) Pessoas sérias são pessimistas, porque pessoas sérias precisam contar verdades desagradáveis. Queremos acreditar que existe uma cura para o Covid 19, para que pessoas sérias não cedam a seus desejos, mas são excessivamente corretas

3) O FDA. Eu acho que o ato Pure Food and Drug influenciou as percepções do método científico (eu realmente acho isso seriamente). Uma coisa que aprendi pesquisando remdesivir (na última hora) várias vezes é que muitos comentários vêm de analistas de mercado. Penso que mais da metade dos posts sobre essa questão muito importante abordou a questão sem importância de qual seria o preço das ações da Gilead no futuro próximo. Para investidores (ou funcionários da Gilead, incluindo gerentes), o que importa é se os resultados causarão a aprovação do FDA ou não (e se eles tornarão mais difícil convencer o FDA com outro julgamento). Aqui, o ônus da prova está na hipótese de que a indústria farmacêutica funciona, porque essa é a lei (conforme interpretada pela FDA). Tenho certeza de que isso é internalizado pelos pesquisadores. Eles devem aceitar o poder do FDA, não adianta questionar as decisões e regras do FDA, o hábito de considerar o que satisfará o FDA faz com que os pesquisadores pensem que aquilo que o FDA negligencia é desprezível. Não tenho experiência em primeira mão, mas tenho muita experiência em segunda mão.

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OK, então tentarei explicar o teste de hipóteses. O embaraçoso é que grande parte disso se baseia no lema de Neyman Pearson, que considera o caso especial absurdamente simples para o qual existem soluções fechadas e existe a maneira claramente certa de testar uma hipótese.

Coro ao digitar que é o caso de testar uma hipótese nula de ponto contra uma hipótese alternativa de ponto. Ho é que os dados são distribuídos de acordo com a função de distribuição 1 e Halt que eles são distribuídos de acordo com a função de distribuição 2. Isso quase nunca é feito. É muito mais comum que o nulo seja um conjunto de distribuições e a alternativa seja outro (geralmente de maior dimensão). Freqüentemente, os dois conjuntos são parametrizados, ou seja, os diferentes elementos são descritos por um vetor de números (geralmente mesmo dimensional finito). Muitas vezes, a hipótese nula é que alguma função dos parâmetros da distribuição verdadeira é igual a zero. Muitas vezes, a alternativa é que não seja igual a zero. Não quero falar sobre esse problema. É realmente muito difícil. Existem diferentes maneiras válidas de testar um valor nulo contra essa alternativa. Muitas vezes, um rejeita o nulo e o outro não. O que fazer é um problema não resolvido nas estatísticas.

Então, vamos nos ater ao problema resolvido. Os dados são gerados pela distribuição 1 ou distribuição 2? Uma maneira de analisar isso é chamar a distribuição 1 como nula e perguntar se ela é rejeitada contra a alternativa de que os dados são gerados pela distribuição 2. Outra coisa, obviamente igualmente válida, é chamar a distribuição 2 como nula e perguntar se é rejeitado contra a alternativa de que os dados são gerados pela distribuição 1. Qual é o nulo e qual é a alternativa é uma escolha completamente arbitrária. Qualquer afirmação de que a alternativa deve arcar com o ônus da prova deve estar incorreta. Somente as pessoas que não sabem a primeira coisa sobre o teste de hipóteses (como digitado acima) podem cometer esse erro.

Para continuar. a maneira de testar o nulo é examinar a probabilidade dos dados observados se os dados tiverem a distribuição 1 e se os dados tiverem a distribuição 2, em seguida, verificar a razão dessas probabilidades. Este é o teste que fornece a maior potência dada o tamanho (a maior sensibilidade dada a especificidade, o menor erro do tipo II para um determinado nível de erro do tipo 1, etc.).

Isso também significa que não há um teste claramente melhor se a alternativa for um conjunto de distribuições com mais de um elemento (o teorema de Neyman Pearson).

A razão de verossimilhança (verossimilhança2 / verossimilhança1) necessária para rejeitar a distribuição 1 contra a distribuição 2 em, digamos, por exemplo, que o nível de 6,8% é maior que 1. Isso também é válido para o mesmo nível de 5%. vamos fingir que temos um exemplo em que o nível crítico da proporção é 2 (o nível crítico depende exatamente do que são a distribuição 1 e a distribuição 2).

Claramente, os dados fornecem suporte para 2 contra 1 se a proporção for maior que 1. Se a proporção for 1,9, os dados suportam 2 sobre 1, a hipótese nula 1 não é rejeitada no nível de 5% contra a hipótese alternativa 2 e a hipótese nula 2 não é rejeitado contra a hipótese alternativa 1.

As manchetes podem dizer que os dados mostram que 2 é falso ou que os dados sugerem que 2 é falso, mas devemos considerar o poder. Ambas as afirmações não fazem sentido. Existem muitas dessas manchetes recentemente.

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